Faktenwissen
Entstehung
arbeitsteilig differenzierter
multizellulärer Organismen
Eine
Modellanalyse
Die
Entwicklung der Vielzelligkeit ist eines der faszinierendsten
Kapitel der Evolution. Einzelne Aspekte - etwa die Evolution der
Zelladhäsion (Wie
tierische Zellen aneinander haften) - sind
durch vergleichende Genomanalysen von Ein- und Vielzellern in ihren
Grundzügen inzwischen gut nachvollziehbar. Dessen ungeachtet
bleibt die grundsätzliche Frage, wie die Evolution der
Vielzelligkeit, also der gesamte Entwicklungsweg zu höher
organisierten Lebewesen, durch den Mechanismus der Selektion
erklärbar ist. Dies gilt erst recht für die
Kombination von Multizellularität und Zelldifferenzierung, die
vermutlich mindestens zwei Dutzend Mal in der Evolution entstanden
sind. Dieses Phänomen beinhaltet nämlich, dass
bestimmte Zellen aufgrund ihrer funktionellen Spezialisierung die
Fähigkeit zur eigenen Fortpflanzung aufgeben. Dennoch stellt
der differenzierte Gesamtorganismus einen evolutionär stabilen
und offenbar sogar vorteilhaften Zustand dar, in dem die reproduktiv
aktiven Zellen keineswegs alle anderen dominieren.
Vor allem auf der Basis der
Spieltheorie bemühen sich seit Jahren Mathematiker darum, die
Entstehung kooperativen Verhaltens aus egoistischem Verhalten zu
verstehen; das Buch von Martin A. NOWAK "Evolutionary Dynamics"
(Harvard University Press, 2006) gibt davon einen beispielhaften
Abriss. Es zeigt, wie fruchtbar diese Konzepte auf eine Reihe von
Gebieten, bis hin zur Tumordynamik und Differenzierung menschlicher
Sprachen, angewandt werden können. Dennoch bleibt der Einwand,
dass diese abstrakten Modelle allenfalls ganz prinzipielle Bedingungen
und Möglichkeiten herausarbeiten und für die Fragen
der konkreten biologischen Evolution zu allgemein sind, um mehr als nur
Hinweise geben zu können.
Zwar ist denkbar, dass in Zukunft
mathematische Modelle in der Biologie einmal ähnlich zentral
sein werden wie in der Physik, doch stellt die Komplexität
biologischer Phänomene andere - und teils noch schwerer
handhabbare - Herausforderungen an die Modellierung. Diese geht man
zurzeit weniger durch neuartige mathematische Konzepte an als durch
Versuche geschickter Modellierungen, die einerseits konzeptionell
hinreichend detailliert, andererseits noch handhabbar und
interpretierbar sind. Will man also konkrete Fortschritte im
Verständnis erzielen, so muss man die abstrakten
wahrscheinlichkeits- und spieltheoretischen Ansätze
konkretisieren, und zwar derart, dass die darin enthaltenen Parameter
und Variablen als spezifische biologische Entitäten
interpretierbar sind.
Neuartiger
Ansatz zum Verständnis der Multizellularität
Für das Problem der multizellulären Arbeitsteilung
wurde eine solche Analyse unlängst von Sergey GAVRILETS
(2010),
National Institute for Mathematical and Biological Synthesis,
USA,) vorgelegt (PLOS Computational Biology, Juni 2010,
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20548941).
Bisherige
Erklärungsansätze basieren teils auf sog. "biased
mutational mechanisms". Damit ist gemeint, dass Mutationen aus
chemisch-physikalischen Gründen sowie aus funktionellen
Konsistenzgründen alles andere als regellos und
gleichmäßig übers Genom verteilt sind.
Diese Prozesse begünstigen spontan, auch in Abwesenheit der
Selektion, die Entstehung kombinierbarer genetischer Module, denen u.a.
die Ausbildung verschiedener Zelltypen entsprechen kann.
Derartige Erklärungen vermögen jedoch nicht ganz zu
befriedigen insofern, als man zum einen die
Rückführung auf allgemeinere Prinzipien, in der
Evolutionsbiologie also vor allem den Mechanismus der Selektion,
vorziehen würde. Des Weiteren wird beispielsweise in der
Arbeit von WAGNER et al. (2007), in der die für die Evolution
modularer Netzwerke verantwortlichen Mechanismen ausführlich
diskutiert werden, der Schluss nahe gelegt, dass vermutlich nur ein
Wechselspiel mit der Selektion letztlich die Prozesse hinreichend
plausibel macht. Wichtig ist auch, dass die Dominanz des einen oder
anderen Mechanismus im Prinzip zu unterschiedlichen, empirisch
prüfbaren Voraussagen der Genomorganisation führen
sollte.
Somit liegt eine Herausforderung in der Frage, ob man die
multizelluläre Arbeitsteilung primär
oder sogar
alleine
auf der Basis der Selektion verstehen kann, ohne die genannten
Mechanismen überhaupt heranzuziehen. Es versteht sich von
selbst, dass diese Entgegensetzung nicht rigoros sein kann, denn auch
die Selektion operiert immer innerhalb von Strukturen, die
notwendigerweise physischen und logischen Bedingungen genügen
müssen, wenn sie von der Selektion verändert werden.
Charakteristika
des Modells
Biologische
Entsprechung
Die Analyse orientiert sich an den kugelförmigen
Grünalgenkolonien der Gattung Volvox, die je nach
Spezies
Kolonien der Größe zwischen etwa zwei Dutzend bis
einigen Tausend Zellen bilden können. Nur letztere zeigen eine
vollständige Differenzierung in Körper- und
Keimzellen (germ-soma differentiation), möglicherweise vor
allem deshalb, weil nur solche Kolonien einen hinreichenden Unterschied
zwischen innerer und äußerer Umgebung zeigen, der in
der Folge regulatorisch bedeutsam werden kann.
Strukturgene und
ihre Mutationen
Das Modell beinhaltet daher zwei Strukturgene, die im Extremfall (d.h.
wenn jeweils nur eines von ihnen exprimiert ist) den beiden Zellsorten
der Körper- und Keimzellen entsprechen. Jede einzelne Zelle
ist durch die beiden Kenngrößen 'Vitalität'
und 'Fertilität' gekennzeichnet. Diese werden von den
Strukturgenen bestimmt, und zwar so, dass die Gene auf die
entsprechende Eigenschaft einen positiven und auf die jeweils
komplementäre Eigenschaft einen negativen Einfluss haben. Das
Ausmaß dieser Einflüsse ist mathematisch durch
Koeffizienten wählbar. Beide Zelltypen können in
Reinform einzeln nicht überleben, da Keimzellen nicht
lebensfähig sind und Körperzellen sich nicht
reproduzieren. Allerdings wäre es ohne weiteres denkbar, dass
sie auch in einer Kolonie niemals als Reinformen vorkommen, falls der
Besitz beider Eigenschaften für das Gedeihen der Kolonien
unerlässlich ist. Bei jeder Zellteilung sind die beiden
Strukturgene zufälligen Mutationen unterworfen, deren Wirkung
auf die phänotypischen Eigenschaften der Zellen im
Wesentlichen einer Gaußschen Glockenkurve entspricht. Mit
diesen Parametern ist ein Modell definiert, das man systematisch
untersuchen und dessen Verhalten man mit den natürlichen
Vorbildern vergleichen kann.
Vermehrung und
Selektion
Die Vitalität einer Kolonie ergibt sich als Mittelwert der
Vitalität der Einzelzellen und bestimmt im Zusammenspiel mit
einer Maximalkapazität der Umwelt für die Anzahl von
Kolonien (carrying capacity) die Wahrscheinlichkeit, dass die Kolonie
bis zur Reproduktion überlebt. Die Vermehrung erfolgt, indem
die Kolonie in Einzelzellen zerfällt, die dann wiederum
entsprechend ihrer Fertilität "Keimzellen" für neue
Kolonien sind. Bereits auf der Ebene der Kolonien ergibt die Analyse,
dass die Selektion auf
der Ebene der Einzelzellen die
Fertilität
und auf der Ebene der
Kolonien die
Vitalität
bevorzugt, also ein Antagonismus vorliegt.
Regulatorische
Gene
Bei Volvox carteri wurden
drei regulatorische Gene identifiziert, von
denen eines hauptsächlich die Zellgröße
bestimmt (dieses bleibt der Einfachheit halber in der Modellanalyse
unberücksichtigt, zumal der Erwerb unterschiedlicher
Zellgrößen vermutlich einen nachgeordneten Schritt
in der Evolution darstellt). Die beiden anderen regulatorischen Gene
beeinflussen jeweils die Expression der Strukturgene, die in reiner
Ausprägung die Differenzierung in Körper- und
Keimzellen repräsentieren. Im Modell erfolgt dies derart, dass
jedes der beiden regulatorischen Gene das komplementäre
Strukturgen herabreguliert und damit auch dessen Effekt "bremst".
Aufgrund der antagonistischen Effekte der Strukturgene aufeinander
führt dies allerdings zugleich dazu, dass der bremsende Effekt
des komplementären Strukturgens auf das "eigene" Gen reduziert
wird.
Die Expression der beiden regulatorischen Gene verteilt sich in der
Population aller Zellen so, dass ein bestimmter Prozentsatz das eine
Gen exprimiert und somit zukünftige Körperzellen
darstellt, der restliche Prozentsatz das andere Gen exprimiert und
somit später zu Keimzellen wird. Das Ausmaß der
Expression kann innerhalb dieser beiden Zellsorten variieren.
Zur Verfeinerung des Modells werden die Vitalität der
Keimzellen und die Fertilität der Körperzellen
überdies mittels Faktoren gewichtet, die sich aus der
Expression der jeweiligen regulatorischen Gene über eine
Glockenkurve adjustierbarer Breite ergeben. Ferner sind analog den
Strukturgenen auch die regulatorischen Gene Mutationen unterworfen. Bei
Beginn der Computer-Simulationen wurden sie als abgeschaltet
angenommen, so dass sich spezifische regulatorische Zustände
und entsprechende Zelldifferenzierungen erst entwickeln mussten und
nicht von vornherein angenommen wurden.
Ergebnis der
Simulationen
Aus den umfangreichen Ergebnissen der Berechnungen seien an dieser
Stelle nur die Hauptergebnisse angeführt; für Details
und veranschaulichende Graphiken sei der Leser auf die Originalarbeit
verwiesen.
Eine vollständige Differenzierung in Körper- und
Keimzellen, ohne das Vorkommen von Zellen gemischten Typs, ergab sich
nur unter bestimmten Bedingungen. Dazu gehörte zum einen, dass
der wechselseitige negative Einfluss der Strukturgene auf die
Ausprägung der komplementären Merkmale hinreichend
stark ausgeprägt war (sufficiently strong trade-offs between
somatic and reproductive functions). Zum anderen war erforderlich, dass
die negative Wirkung der Expression der regulatorischen Gene auf die
Fitness hinreichend gering war (sufficiently low costs of developmental
plasticity). Ebenso mussten die Mutationsraten der Gene einen
Mindestwert überschreiten. Waren diese Bedingungen
erfüllt, so reichte eine Zahl von etwa einer Million
Generationen aus, um in den Populationen der Koloniezellen zu einer
vollständigen, stabilen Differenzierung in zwei Zelltypen zu
gelangen. Bei anderen Parameterwerten ergaben sich Kolonien, in denen
mehr oder weniger viele Zellen mit instabiler Differenzierung vorlagen.
Fazit
Die Analyse von Sergey GAVRILETS zeigt beispielhaft auf, wie man durch
ein mathematisches Modell, dessen strukturelle Besonderheiten sich eng
an ein reales biologisches System anlehnen, zu allgemeinen
Aussagen
über evolutionäre Mechanismen gelangen kann. Zwar
bedeutet mathematische Modellierung immer auch Vereinfachung - dies ist
gerade ihre Essenz -, doch spricht die Analogie zu den Befunden bei
Volvox
für die Realitätshaltigkeit des Modells.
Ein wesentlicher Vorzug eines mathematisierten Modells liegt darin,
dass es erlaubt, Parameterbereiche (in diesem Zusammenhang also
biologische und ökologische Bedingungen) zu identifizieren,
die notwendigerweise realisiert sein müssen, damit eine
bestimmte Entwicklung zustande kommt. Dies ist ein zentrales
Erfordernis dafür, von rein qualitativen Behauptungen zu
empirisch prüfbaren Alternativen von Hypothesen
fortzuschreiten, die verschiedenartigen Modellen oder sich
ausschließenden Parameterbereichen innerhalb eines Modells
entsprechen. Da die Evolution im Großen
naturgemäß nicht experimentell wiederholbar ist,
stellen derartige Modelle die einzige Möglichkeit dar, den
Stellenwert kausaler Mechanismen rational prüfbar zu eruieren
und diese dadurch abzuwägen, dass man sie punktuell so gut als
möglich an heute beobachtbare Phänomene ankoppelt.
Modellergebnisse der beschriebenen Art ohne präzise
formulierte und belegte Kritik als "rein theoretisch", "spekulativ"
oder "zirkulär" abtun zu wollen, hieße sich in der
Evolutionsforschung eines zentralen - und zur Zeit für diesen
Zweck einzig verfügbaren - Werkzeuges zu berauben. Auch
hieße es, das Wesen empirischer Forschung auf ihrem heutigen
Entwicklungsstand grundsätzlich misszuverstehen. So kann die
kritische Bewertung und Überprüfung dieser Modelle
unter anderem derart erfolgen, dass man strukturell anders geartete
Modelle vorschlägt und prüft, inwieweit diese zu
ähnlichen oder anderen Voraussagen führen, die man
dann anhand lebender und fossil überlieferter Organismen
testet. Dazu gehört auch, eine Art von
Sensitivitätsanalyse durchzuführen, indem man
prüft, wie kritisch die Annahmen des Modells für das
Ergebnis sind. Es versteht sich von selbst, dass Modelle der Evolution
- sofern sie ernst genommen werden wollen - per definitionem
empirisch
ankoppelbare Mechanismen für die Genese beinhalten
müssen, statt sich in einer Beschreibung von
Wahrscheinlichkeiten eines Ist-Zustandes zu ergehen, die immer je nach
Kontext und Präzisierung beliebig nahe an Null
gewählt werden können.
Besonders bemerkenswert an der Arbeit von Gavrilets erscheint, dass die
Kombination von Differenzierung und Multizellularität sich
bereits auf der Basis eines Verhaltens der Zellen ergab, das keine
explizite Kooperation beinhaltete. Es war also nicht die Annahme
erforderlich, dass Zellen auf Nachbarzellen einen direkten Einfluss
ausüben und somit die Entstehung von Clustern gleichartiger
Zellen im Sinne eines bistabilen Verhaltens fördern. Anders
gesagt: die 2 Zellpopulationen - "Körperzellen" und
"Keimzellen" - beeinflussen sich nicht genetisch, tauschen keine
Botenstoffe aus, steuern nicht gegenseitig ihre Entwicklung. Die
einzige Kopplung zwischen den Einzelzellen fand durch die Annahme
statt, dass sich die Vitalität einer Kolonie als Mittelwert
der Vitalitäten der Einzelzellen ergibt - in der Praxis kann
man sich das beispielsweise so vorstellen, dass die "Keimellen" von der
Verdauungsarbeit oder der Fortbewegungsaktivität der
"Körperzellen" nutznießen. Dies erscheint als
schwächste Form der Interaktion, die denkbar ist. Ganz ohne
Interaktion geht es ganz offensichtlich nicht, denn sonst läge
ja per definitionem
eine reine Population von Einzelzellen vor.
Im Modell war also somit die Selektion als zentraler Mechanismus am
Werk. Allerdings beinhaltet die Multizellularität realer,
höherer Organismen in der Regel eine
größere Zahl differenzierter Zelltypen und daher
auch eine größere Zahl entsprechender struktureller
und regulatorischer Gene. Eine derartige Multiplikation von
Möglichkeiten dürfte unter der Annahme einer extrem
schwachen Kopplung zwischen den Zellen in der mathematischen
Modellierung (und vermutlich auch in der Realität) eher in
einen chaotischen Zustand münden. Gavrilets' Analyse zeigt,
dass die elementare Trennung in Körperzellen und Keimbahn ohne
die Annahme einer direkten und expliziten Zellkommunikation und bei
minimaler, wechselseitiger Beeinflussung möglich ist.
Es gibt also tatsächlich einen ersten, elementarsten Schritt
zur Mehrzelligkeit, der ohne die Voraussetzung einer spezifischen
Zell-Zell-Kommunikation rein auf der Basis der Summenfitness aller
Einzelzellen zustande kommen kann, und zwar durch den klassischen
Darwinschen Mechanismus von zufälliger Variation und
Selektion. Das Modell zeigt, dass dies im Prinzip unter realistischen
Annahmen in realistischer Zeit funktionieren kann. Alles andere -
Zellkommunikation, Spezialisierung im Stoffwechsel etc. - kann Zug um
Zug danach erfolgen. Es ist klar, dass dann, wenn Zellen einmal in
einen Verbund getreten sind, die Entwicklung einer lokalen
Kommunikation zwischen ihnen durch positive Selektion massiv
gefördert wird. Daher ist die Annahme plausibel, dass auf der
erreichten Basis Zug um Zug weitere Eigenschaften hinzu treten
können. So werden eine zelluläre Kommunikation sowie
räumliche, chemisch und mechanisch differenzierte
Wechselwirkungen die Entwicklung vielzelliger Komplexität
begünstigen und einem irregulären Zustand entgegen
wirken.
Nach allen Erfahrungen mit der mathematischen Analyse vernetzter
Systeme steht nämlich zu erwarten, dass bei kommunizierenden
Zellen bereits wesentlich schwächere als die hier angenommenen
Eigenschaften ausreichen, um stabile, reproduzierbare Differenzierungen
hervorzubringen. Dass Adhäsions- und Strukturproteine auch
kommunikative Aufgaben haben - von den schwer fassbaren, doch
belegbaren mikromechanischen Einflüssen der Zellumgebung ganz
abgesehen - schließt an dieser Stelle den Kreis zum oben
erwähnten Beitrag über die Evolution der
Zelladhäsion. Daher wäre in einem der
nächsten Schritte zu prüfen, inwieweit direkte
zellkommunikative Faktoren in ein Modell der beschriebenen Art
eingebaut werden können - soweit dieses dann noch numerisch
handhabbar und inhaltlich interpretierbar bleibt.
Literatur
GAVRILETS, S. (2010) Rapid Transition towards the Division of Labor via
Evolution of Developmental Plasticity PLoS Comput Biol 6(6), e1000805.
doi:10.1371
WAGNER, G.P./PAVLICEV, M./CHEVERUD, J.M. (2007) The road to modularity.
Nat Rev Genet 8(12), 921-931
Autoren:
Rudolf Jörres / Andreas Beyer
© AG
Evolutionsbiologie des VdBiol.
12.09.2010